1.2 生物碱类
生物碱类是半夏的主要有效成分，陈韵[11]测量了不同光质处理下鸟苷（40）等生物碱含量变化。Qiu等[12]采用高效液相色谱法，对胸苷（41）等核苷类成分进行测定。翟兴英等[13]采用超高效液相色谱技术分析出半夏药材中含腺嘌呤、N-苯亚甲基异甲胺等6种成分（42～47）。徐剑锟等[14]在半夏乙醇提取物的醋酸乙酯萃取部分中分离鉴定出5种成分（48～52）。Wu等[15]首次从半夏块茎中分离鉴定出的生物碱类成分有3种，分别是环脯氨酸、环(脯氨酸-亮氨酸)二肽和环(脯氨酸-缬氨酸)二肽（53～55）。此外，也有研究表明[16-21]，半夏块茎中还存在胆碱、左旋麻黄碱、次黄嘌呤核苷、尿苷、葫芦巴碱、胞苷等30种生物碱类成分（56～85），见表2和图2。
1.3挥发油类
半夏挥发油类物质具有较强的生物活性，也是半夏的主要药效成分之一。目前已从半夏中分离得到65种挥发油类成分（86～149），如茴香脑、2-氯丙烯酸-甲酯（4.95%）、十六碳烯二酸（6.92%）、丁基乙烯基醚（11.8%）、3-乙酰氨基-5-甲基异恶唑（44.40%）等。具体见表3和图3。
1.4氨基酸类
徐晶等[23]在半夏炮制品中共鉴定出15种氨基酸（150～164）。陈凤凰等[24]首次从半夏中分离出丙氨酸（165）、4-氨基丁酸（166），同时鉴定出胱氨酸（167）等化合物。翟兴英等[13]也定性分析了半夏中11种氨基酸类化合物（168～176）。具体见表4和图4。
1.5甾醇类
半夏中分离出的甾醇类物质有7种，包括胡萝卜苷、β-谷甾醇、芸苔甾醇、3-羟基-5,22-二烯-豆甾醇、3-羟基-5,24-二烯-豆甾醇、环阿尔廷醇、胡萝卜苷棕榈酸酯（177～183），见表5和图5。
1.6其他化合物
除以上化学成分外，半夏中还含有多糖类、半夏蛋白、黄酮、无机元素等化合物。陈益[26]采用超声醇沉法从半夏药材中提取半夏粗多糖，并用季铵盐沉淀法分离多糖得到3种多糖亚成分。范美华等[27]发现由天冬氨酸、丙氨酸、精氨酸等氨基酸组成的半夏蛋白结晶。Ji等[28]发现半夏中除芹菜苷、大豆素等黄酮类成分外，还含有6C-β-D-半乳糖吡喃糖基-8C-β-D-吡喃二糖-5,7,4′-三羟基黄酮，6C-β-阿拉伯糖-8C-β-半乳糖-5,7,4′-三羟基黄酮等成分。张君毅[29]发现半夏中无机元素含量丰富，主要有Al、Fe、Ca等。另外，姜半夏经生姜、白矾炮制后，生姜中的6-姜辣素（184）的含量升高，为姜半夏特有成分；法半夏经甘草、石灰水制后，新增甘草苷（185）、甘草酸铵（186），为法半夏特有成分。见图6。
2 药理作用
2.1镇咳祛痰
半夏具有显著的镇咳作用，其镇咳部位在咳嗽中枢，镇咳成分为生物碱，且为燥湿化痰要药，善治各种湿痰病证[30]。单靖珊等[31]研究发现复方半夏水提取物可呈剂量相关性延长引喘潜伏期，降低肺溢流量，显著延长咳嗽潜伏期并减少咳嗽次数，半夏水提取物1.2 g/kg可显著增加小鼠呼吸道分泌的酚红量，表明复方半夏水提物具有平喘、镇咳、祛痰作用。高景莘等[32]采用氨水致咳及气管酚红排泌量实验，发现半夏水提液3 g/kg可使小鼠咳嗽潜伏期延长和咳嗽次数减少，且具有明显的祛痰作用。
曾颂等[33]发现半夏各种制品可不同程度延长小鼠咳嗽潜伏期，生半夏、姜半夏、法半夏均可减少小鼠咳嗽次数，姜半夏还能明显增加气管酚红排泌量，具有祛痰作用。邓青南等[34]发现半夏水煎液可抑制大鼠气道黏液蛋白分泌，并抑制毛果芸香碱对唾液的促分泌作用，从而起到明显的祛痰作用。谌立巍等[35]比较5个不同省份产半夏在止咳祛痰功效上的差异，结果发现其在增加小鼠气管排泌量方面都有良好作用。白权等[36]发现四川南充与有关产地的半夏祛痰作用均不明显，而镇咳作用显著。因此，有关半夏镇咳祛痰的药理作用及机制仍需进一步深入研究。见图7。
2.2镇吐
半夏镇吐止呕效果明显。王蕾等[37]发现半夏生物碱具有止呕作用，对顺铂、阿朴吗啡诱导的水貂呕吐均有抑制作用，其机制与中枢抑制有关。赵永娟等[38]发现生半夏引起水貂呕吐，姜半夏可显著抑制顺铂、阿朴吗啡引起的呕吐，表明姜半夏对水貂具有止吐作用，可能是通过抑制中枢神经系统呕吐中枢的功能来实现的。Zhao等[39]发现小半夏汤可显著改善顺铂诱导的大鼠异食癖模型恶心呕吐，其潜在止吐机制可能与腺苷酸活化蛋白激酶/核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）信号通路的激活和顺铂诱导的PTEN诱导激酶1/ Parkin介导的胃肠道线粒体自噬缺陷的恢复有关。张向农等[40]应用半夏水煎剂配合恩丹西酮防治化疗呕吐反应，提高了疗效，总有效率高于对照组，而放疗加半夏组与单纯放疗组比较，恶心呕吐控制率也有明显差异，表明半夏确有良好的止呕效果。
2.3抗肿瘤
半夏具有消痞散结的功效，对胃癌、宫颈癌、肝癌、恶性淋巴癌等都有一定的抑制作用。范汉东等[41]从新鲜半夏块茎中分离纯化出一种具有抗肿瘤作用的蛋白，该物质能明显抑制载瘤小鼠肿瘤的生长。曹书立等[42]探讨半夏多糖对希罗达干预下抑制小鼠结肠腺癌的作用机制，发现半夏多糖可提高希罗达的抑瘤作用，可能与提高结肠腺癌细胞表面主要组织相容性复合体-II表达，增强荷瘤小鼠细胞免疫有关。Li等[43]采用小鼠艾氏腹水瘤模型考察半夏多糖的体内抗肿瘤活性，发现半夏多糖具有一定的抑瘤作用，可能与提高机体酶活性，增强机体清除多余自由基有关。Huang等[44]发现半夏脂溶性提取物可显著增加宫颈癌细胞的凋亡和坏死百分比，并阻断细胞周期，抑制肿瘤生长和抵抗缺血性坏死。
2.4抗炎
半夏可燥湿化痰，临床常用于治疗呼吸系统炎症性疾病。Lee等[45]发现半夏水提物可显著减弱卵清蛋白诱导的总白细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞流入肺部，并以剂量相关性降低白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、IL-13和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，显著降低总免疫球蛋白和卵清蛋白特异性免疫球蛋白的血浆水平，抑制肺组织嗜酸性粒细胞增多和气道黏液产生，减弱黏蛋白5AC（mucin 5AC，MUC5AC）和诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide sythase，iNOS）表达，表明半夏水提物对过敏性气道炎症具有保护作用。Tao等[46]通过建立小鼠卵清蛋白和冷水诱导的冷哮喘模型，发现法半夏显著减轻气道炎症、黏液分泌和高反应性，下调支气管肺泡灌洗液中炎症因子和血清中IL-4、总免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）水平，同时上调IL-10、γ干扰素表达，减轻组织病理变化和黏液产生，下调MUC5AC及上调水通道蛋白5（aquaporin 5，AQP5）表达，抑制体内蛋白激酶C-α（protein kinase C-α，PKC-α）、Src酪氨酸激酶、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）、p-c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、磷酸化-p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）和磷酸化蛋白激酶B（protein kinase B，Akt），表明法半夏通过调节Th1和Th2细胞因子的平衡及可能参与PKC/EGFR/MAPK/PI3K/Akt信号通路，抑制哮喘过敏性气道炎症。Du等[47]发现半夏下调慢性阻塞性肺部疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）大鼠支气管肺泡灌洗液IL-1和TNF-α水平，抑制ERK、p38、JNK激活，表明半夏可抑制气道黏液分泌过多，从而减轻气道炎症。Li等[48]发现半夏凝集素可通过Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）介导炎症并激活PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）来调节核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路，从而导致促炎因子的释放。见图8。
2.5抗肥胖
近年来，半夏在肥胖的治疗中也发挥着重要作用。Kim等[49]发现半夏水提物400 mg/kg能降低肥胖大鼠血液中三酰甘油和游离脂肪酸水平，显著增加棕色脂肪组织中2种解偶联蛋白1 mRNA及白色内脏脂肪组织中过氧化物酶体增殖物激活受体α和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α mRNA表达，表明半夏水提物通过产热和脂肪酸氧化发挥抗肥胖作用。Lee等[50]发现半夏水提物显著抑制小鼠胚胎成纤维3T3-L1细胞中的脂质积累，增加体内和体外脂肪三酰甘油脂肪酶、激素敏感脂肪酶、自噬相关基因5等的表达，表明半夏水提物可通过激活局部区域的脂肪分解和脂肪吞噬作用，通过脂质分解代谢作用来改善肥胖。Zheng等[51]发现含半夏的方剂气功丸可降低脂肪细胞的平均直径和脂肪细胞总面积，下调炎症相关基因包括（TNF-α和C4a/b）及类固醇激素生物合成相关基因细胞色素P450家族成员1B1（cytochrome P450 family member 1B1，CYP1B1）表达，在多囊卵巢综合征联合胰岛素抵抗小鼠模型中表现出改善囊性卵泡、空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数的趋势，表明气功丸通过激活Nrf2/血红素加氧酶-1/CYP1B1通路改善脂肪细胞肥大和炎症。
2.6镇静催眠
据不完全统计，目前10%～30%的人口患有失眠症，长期使用苯二氮䓬类等镇静催眠药可能会导致依赖性和明显的不良反应，如认知能力下降和精神问题，中药治疗失眠逐渐得到广泛研究者的认可[52]。Lin等[53]发现生半夏0.8 g/mL可增加小鼠黑暗阶段快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠的持续时间，减少清醒持续时间，增加亮相和暗相的REM睡眠持续时间，并增加从非快速眼动（non-rapid eye movement，NREM）睡眠到REM睡眠及从REM睡眠到清醒的转换次数，表明生半夏具有镇静催眠作用，主要是改善REM睡眠。半夏提取物0.45 g/mL镇静作用最强，可增加小鼠REM睡眠和NREM睡眠，同时减少觉醒次数，并增加NREM睡眠次数[54]。半夏乙醇提取物12 g/kg可显著抑制小鼠的运动活动，对戊巴比妥诱导的睡眠具有协同作用，可增加小鼠的入睡数量、缩短睡眠潜伏期并延长睡眠时间[55]。
2.7其他
此外，半夏还具有抗衰老、增强免疫、促进胃功能等药理作用。Tang等[56]采用H2O2和2,2-偶氮二异丁基脒二盐酸盐建立细胞衰老模型，发现半夏乙醇提取物可抑制衰老β-半乳糖苷酶表达、脂褐质积累、氧化损伤和凋亡及增加端粒酶活动，阻滞细胞停滞在G2/M期，表明半夏乙醇提取物可减缓氧化应激诱导的细胞衰老；Wang等[57]发现半夏提取物通过细胞因子信号传导抑制剂-1调节肿瘤相关树突状细胞的免疫激活，可能是一种强效且有效的免疫调节药物。此外，半夏可诱导迷走神经胃支的传出活动，对胃肠动力障碍有效，能够调节体外起搏器电位并抑制胃肠动力障碍体征[58]。
3 毒性
半夏临床应用广泛，但其毒性也不容忽视。生半夏具有强烈的刺激性毒性及肝肾毒性、妊娠毒性、遗传毒性，其刺激性毒性的物质基础主要为草酸钙针晶及凝集素蛋白[59]。主要表现在通过刺激多种粘膜，产生炎症因子，进而引起炎症反应，导致失音、呕吐、腹泻等[60]。现代研究表明服少量半夏可导致口舌麻木、咽喉部灼热感、疼痛，或严重者表现为窒息、呼吸停止[61]。因此，半夏内服需用炮制品，生半夏经炮制后，其毒性成分遭到破坏，毒性降低。Yu等[62]检测明矾处理对半夏针晶和凝集素的影响，发现针晶在明矾溶液中浸泡草酸盐含量显著降低，明矾中的Al3+与针晶石的C2O42－结成稳定的络合物，促进草酸钙溶解，明矾浸泡后的针晶使凝集素蛋白溶解，而凝集素蛋白肽序列发生改变，蛋白质结构遭到破坏。程砚秋[63]研究表明半夏凝集素含量的下降趋势与加工过程中刺激性毒性的变化趋势一致，表明凝集素含量的变化可以反映刺激性毒性的变化趋势。Su等[64]发现mTOR信号传导的抑制和转化生长因子-β途径的激活是生半夏诱导心脏毒性的可能机制，而自由基清除可能是炮制加工过程中毒性降低的原因。李蒙恩等[65]建立的半夏炮制品毒性标示模型，能有效反映出其毒性大小与毒性影响因素和化学指标成分之间的量化关系，为确定半夏炮制品的炮制方法及毒性大小提供新思路。
目前，对半夏的毒性基础研究较多，然其毒性机制仍不清楚，因此，为使半夏在临床应用中更加安全、有效及提升半夏炮制品的质量控制标准，有必要对其进行深入研究。
4 Q-Marker预测
《中国药典》2020年版对半夏的指标性成分并未作明确说明，不利于半夏的整体质量控制。因此，在对半夏的化学成分、药理作用及毒性进行综述的基础上，结合Q-Marker的五原则对半夏进行Q-Marker预测分析，为半夏的药效物质基础研究及质量标准提升提供理论依据。
4.1植物亲缘学与中药质量溯源
半夏为天南星科半夏属植物，天南星科植物种类资源较为丰富，我国已发现35属205种，其中50%以上为药用植物[66]。王朋展等[67]研究发现不同来源与产地的半夏与其伪品（掌叶半夏、水半夏、天南星）的各核苷含量差别较大，其中胸苷在天南星中未检出。聂黎行等[68]利用高分离度快速液相色谱-三重四极杆质谱检测半夏与其近缘品种虎掌南星中水麦冬酸，结果显示11批半夏中有3批检出水麦冬酸，7批虎掌南星均检出水麦冬酸，半夏中水麦冬酸含量低于虎掌南星。王珏等[69]建立了同时测定22批不同半夏及其伪品虎掌南星、姜水半夏、水半夏的指纹图谱方法，指认了生半夏中的5个共有成分：琥珀酸、尿嘧啶、腺嘌呤、肌苷和腺苷；在伪品半夏中，指认了其中8个共有成分：琥珀酸、尿嘧啶、尿苷、腺嘌呤、肌苷、鸟苷、腺苷和胸苷。基于植物亲缘学认为琥珀酸、尿嘧啶、腺嘌呤、肌苷和腺苷等成分为半夏与其近缘植物共有成分，可作为半夏的Q-Marker。
4.2炮制与有效成分相关特性
半夏的炮制加工方法也会影响品质优劣。杨冰月等[70]发现清半夏、姜半夏、法半夏中肌苷、鸟苷、腺苷、琥珀酸、盐酸麻黄碱含量较半夏生品显著下降，法半夏中未检出肌苷，清半夏中肌苷、鸟苷、腺苷、琥珀酸含量最高，姜半夏最低。石琨群等[71]研究表明生半夏中各核苷类化合物含量显著高于炮制品，法半夏中鸟苷、腺苷平均含量显著高于姜半夏，与清半夏各成分平均含量差异不显著，姜半夏和清半夏未见明显区分。崔美娜等[72]发现半夏经过多物料多流程炮制后，其刺激性毒性成分随之减少，且辅料甘草为半夏引入了甘草黄酮、三萜皂苷类成分。郁红礼等[73]发现半夏炮制后半夏凝集素蛋白含量显著下降，姜半夏中含量最低，其次为法半夏，清半夏含量最高。张素清等[74]比较半夏3种炮制品中β-谷甾醇含量，结果显示清半夏最高，法半夏其次，姜半夏最低。张跃进等[75]发现清半夏、姜半夏和法半夏生物碱、鸟苷、蛋白质和总糖含量相较于生半夏都有所降低，清半夏还原糖含量最高，其次是姜半夏、生半夏、法半夏。因此，麻黄碱、肌苷、鸟苷、腺苷、琥珀酸、6-姜辣素、甘草苷、甘草酸铵、半夏蛋白、半夏还原糖、β-谷甾醇等，可为其质量控制和鉴别提供参考，作为Q-Marker的来源。
4.3成分与功效相关性
半夏化学成分的多样性决定了其药理作用的广泛性[76]。琥珀酸作为半夏药材总游离有机酸部位的主要成分，具有止咳、平喘的作用[77]。半夏挥发油中分离出的茴香脑具有促进骨髓中粒细胞成熟，提前向周围血液释放，可用于白细胞减少[78]。熊玥[79]发现半夏中亚油酸、苹果酸、琥珀酸、柠檬酸、棕榈酸等有机酸类成分具有止咳、祛痰及体外抑制肿瘤细胞的作用。刘亚平等[80]发现用葫芦巴碱100 mg的栓剂治疗宫颈癌，用药1个月后，宫颈光滑，刮片无癌细胞，对皮肤癌也有一定疗效。综上，琥珀酸、茴香脑、亚油酸、苹果酸、葫芦巴碱药理活性显著，可作为半夏Q-Marker选择的依据。
4.4成分可测性
成分可测性是Q-Marker的重要条件之一。何丹等[81]采用超高效液相色谱法测定半夏药材及其炮制品中草酸钙的含量，为半夏及其炮制品中毒性成分的限量提供参考。刘园等[82]建立了同时测定7种生半夏有机酸和核苷类成分的HPLC特征指纹图谱方法，通过比对指认出7个色谱峰，其中4个为核苷类成分（尿苷、鸟苷、腺苷、腺嘌呤），3个为有机酸类成分（草酸、柠檬酸、L-苹果酸）。魏来等[83]建立了半夏中2种碱基（尿嘧啶、次黄嘌呤）和3种核苷（尿苷、鸟苷、胸苷）的定量检测方法，并验证该方法在半夏质量控制中应用的可行性和技术适应性。综上，草酸钙、草酸、柠檬酸、L-苹果酸、尿苷、鸟苷、腺苷、胸苷、腺嘌呤、尿嘧啶、次黄嘌呤等可作为半夏的Q-Marker。
4.5处方配伍环境
半夏基于不同配伍环境发挥不同的药效。张俊义等[84]对半夏配伍夏枯草治疗失眠症的最佳配伍比例进行研究，发现二者配伍后尿嘧啶及腺苷煎出量增加，葫芦巴碱煎出量减少。夏雷[85]发现半夏生姜配伍可协同抗人卵巢癌SKOV3细胞增殖及诱导凋亡，豆甾醇和β-谷甾醇是二者共有的成分。半夏薏苡仁配伍已被临床证明可治疗失眠，通过网络药理学与分子对接显示黄芩素、β-谷甾醇和豆甾醇可能是其抗失眠的活性成分[86]。姜侠等[87]考察不同煎法对半夏泻心汤中3种主要成分6-姜酚、腺苷、草酸钙含量的影响，发现去滓再煎法在提高半夏有效成分含量的同时能降低半夏的毒性成分含量，在一定程度上提高了半夏泻心汤的临床功效。因此，尿嘧啶、腺苷、葫芦巴碱、豆甾醇、β-谷甾醇、6-姜酚、腺苷发挥镇静催眠、抗肿瘤、促进胃肠运动等作用，与半夏的现代药理研究一致，可将其作为半夏相关复方Q-Marker选择的依据。
5 结语与展望
半夏植物资源丰富，药用价值较高，临床疗效显著。目前，对半夏的研究主要集中在有机酸及生物碱类成分，关于挥发油、氨基酸、甾醇、黄酮类等成分的提取分离研究报道相对较少，药理研究已证实具有镇咳祛痰、镇吐、抗肿瘤、抗炎、抗肥胖、镇静催眠等多种作用，然而对于半夏的药效物质基础、生品及炮制品化学成分的分布特征及作用机制方面尚缺乏深入研究。半夏的毒性成分目前尚存在较大争议，大部分研究表明草酸钙针晶、凝集素蛋白具有不同程度的肝肾毒性、生殖毒性、心脏毒性等，因此在临床应用时应密切关注其不良反应及中毒症状，并对其毒性成分及毒理学机制进行深入探讨，以保证临床用药安全有效。
质量标志物已广泛用于单味药（如细辛、鸡血藤）和复方（如天舒胶囊、小柴胡汤）的质量控制与评价[88-91]。本文在对半夏的化学成分、药理作用及毒性进行综述的基础上，以Q-Marker理论为指导，从植物亲缘学、炮制、成分与功效相关性、成分可测性、处方配伍环境5个方面分析预测半夏的Q-Marker，发现麻黄碱、葫芦巴碱、鸟苷、腺苷、尿苷、肌苷、尿嘧啶、草酸钙、琥珀酸、腺嘌呤等可作为半夏Q-Marker的候选物质，应对这些成分进一步深入研究，并与半夏的功效及药理作用相结合，为半夏的整体质量控制提供参考。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
来 源：周亚丽，杨 萍，李喜香，李小凤．半夏化学成分与药理作用研究进展及其质量标志物（Q-Marker）预测 [J]. 中草药, 2024, 55(14): 4939-4952.返回搜狐，查看更多